薬剤疫学、医薬品安全性監視が専門である薬学博士の堀内有加里さんに前回の記事に続く内容を寄稿いただきましたので、ご紹介します。
今回は、ワクチンを含む新しい医薬品が認可され使用が始まった後の、安全性を確認するためにどのような制度になっているのか、を解説していただいています。
新型コロナワクチンが特例承認された後、国はどのようにしてその副反応情報を吸い上げて、安全性を評価していくのか、その方法や構造について知っておきましょう。
以下、堀内氏からいただいた寄稿になります。
医薬品安全性管理計画、医薬品の製造販売後にリスクを確認する仕組み
市民審議会のホームページをご覧の皆様、こんにちは。
前回は、「医薬品等の開発の流れと新型コロナワクチンの開発の経緯や承認について」のお話をさせていただきました。今回は、その続編として、「市販後の医薬品等の安全性監視」についてお話したいと思います。
前回お話しさせていただいたように、新規の医薬品やワクチンは、承認段階で実施された臨床試験だけではその安全性を完全に把握することはできません。
そのため、市販後にも常に安全性についての監視が必要になります。これを医薬品安全性監視（PV：Pharmacovigilance）と呼びます。
医薬品安全性監視とは、世界保健機関（WHO）により「医薬品の有害な作用または医薬品等に関連する諸問題の検出、評価、理解及び予防に関する科学と活動」と定義され、医薬品等の副作用（副反応）情報を収集するだけではなく、集積された情報を評価し、副作用（副反応）の予防につなげるための様々な行動を意味します。
規制当局や研究機関だけでなく、医療機関（医療関係者）や製薬企業等、医薬品の適正使用に関わる様々な組織が医薬品安全性監視を担っています。
医薬品安全性監視の一つとして、医薬品安全性管理計画（RMP：Risk Management Plan）というものがあります。
RMPとは、2012年4月から導入された制度で、①安全性検討事項、②医薬品安全性監視活動、③リスク最小化活動を3要素として、医薬品等の承認時や製造販売後にその時点で得られている情報をもとに、安全性検討項目を特定し、それを踏まえて実施すべき市販後の情報収集、調査・試験の計画、リスクの低減を図るための対策の計画を指します（図1）。
製造販売後に新たな安全性に関する情報が得られた場合にはその時点で追加修正されます。新しい技術を用いた医薬品等に関しては、RMPを策定することが承認条件となります。
RMPにおける３つの安全性検討項目
RMPの安全性検討項目として、①重要な特定されたリスク（既に医薬品との関連性がわかっている有害事象のうち重要なもの）、②重要な潜在的リスク（医薬品との関連性が疑われる要因はあるが、治験データ等から確認が十分でない有害事象のうち重要なもの）、③重要な不足情報（治験対象から除外されているがリアルワールドでは高頻度で使用が想定される患者集団などにおける安全性情報）、が特定されています（図2）。
医療現場において医薬品の適正使用を図り、必要な製造販売後の調査および試験を円滑な実施するために、医療関係者の理解を得ることが必須となる為、策定されたRPMとその概要資料は、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構（PMDA：Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）のホームページに公表されています。
PMDAとは、2001年に閣議決定された特殊法人等整理合理化計画を受けて、医薬品副作用被害救済・研究振興調査機構、国立医薬品食品衛生研究所医薬品医療機器審査センター、財団法人医療機器センターの一部の業務を統合し、独立行政法人医薬品医療機器総合機構法に基づいて2004年4月1日に設立された機関で、「医薬品等の承認審査」「医薬品等の安全対策」「医薬品等による健康被害救済」の3つの役割を担っている公的機関です。
では、今回の新型コロナワクチンのRMPはどのようなものなのでしょう？
新型コロナワクチンのRMPとは？
現在国内で流通している新型コロナワクチンは、主にファイザー社製とモデルナ製がありますが、例としてファイザー製の「コミナティ筋注/コミナティ筋注5～11歳用」に関する最新のRMPを図3に示します。
「重要な特定されたリスク」には、ショック、アナフィラキシーと心筋炎・心膜炎が記載されています。
ショック、アナフィラキシーに関しては、これまでに使われてきた他のワクチンと同様に承認前の臨床試験で関連が明らかになっていましたが、心筋炎・心膜炎に関しては、国内外で新型コロナワクチン接種後に重篤な心筋炎・心膜炎の副反応疑いが報告され（特に若年男性において２回接種後に発生頻度が高かった）、その中には致命的な転帰に至った症例が報告されていることから市販後に新たにRMPに追加されたリスクです。
つまり、承認前の臨床試験では心筋炎・心膜炎のリスクは特定されていなかったということになります。
「重要な潜在的リスク」には、ワクチン接種に伴う疾患増強（VAED）およびワクチン関連の呼吸器疾患増強（VAERD）とギラン・バレー症候群が記載されています。
潜在的なリスクとしてのVAED,VAERD,ギランバレー症候群
VAEDおよびVAERDに関しては、承認前の臨床試験では報告されていませんでしたが、新型コロナワクチン候補を評価するために開発された動物モデル（マウス、フェレットおよびサル）において、一部の研究で生ワクチン接種後に新型コロナウイルスに感染した場合に疾患増強が認められたことや、一部のMARSワクチン候補において、マウスモデルで疾患増強が認められたことから設定されました。
今回の新型コロナワクチンは、生ワクチンではなくmRNAワクチンですが、接種後に新型コロナウイルスに感染した場合、VAEDおよびVAERDにより重症化する可能性があると考えられるのです。
また、ギラン・バレー症候群に関しては、国内で新型コロナワクチン接種後に重篤なギラン・バレー症候群の副反応疑いが報告され、中には専門家によって新型コロナワクチンとの因果関係が否定できないと評価された報告もあることから、心筋炎・心膜炎と同様、市販後に新たにRMPに追加されたリスクです。
ギラン・バレー症候群については、2022年3月20日時点で、新型コロナワクチン接種後のギラン・バレー症候群疑い報告頻度とワクチン接種開始以前の背景発現率を比較した結果、背景発現率と比べて報告頻度が統計学的に有意に高くなることはなかったことから「潜在的リスク」と判断されていますが、今後、副反応疑い報告が増えてくれば、「特定されたリスク」になるかもしれません。
「重要な不測情報」、妊婦または授乳婦に接種した際の安全性
「重要な不足情報」としては、‟妊婦または授乳婦に接種した際の安全性について“と記載されています。これは、妊婦または授乳婦は承認前の臨床試験では対象外であり、これまでの使用経験も少なく、安全性プロファイルが不明であるためです。
通常、承認前の臨床試験では、妊婦または授乳婦は除外されるため、「重要な不足情報」として記載されるのは当然のことなのですが、前回もお話しした通り、新型コロナワクチンの承認段階では、血液-胎盤通過性や乳汁への移行性に関するデータは示されておらず（試験が実施されていない）、妊婦または授乳婦が接種した場合、胎児や乳児へのどのような影響を及ぼすのか分からないということなのです。
製薬企業は、RMPの策定が必要と判断された医薬品については、GVP（Good Vigilance Practice：医薬品等の製造販売後の安全管理業務を実施する際に遵守すべき事項を定めた基準に関する省令）およびGPSP（ Good Post-marketing Study Practice ：製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省令）に基づき、RMPを実施することが義務づけられています。
さらに、承認後に安全性・有効性を検証するための臨床試験が必要な場合などには、GCP（Good Clinical Practice:医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令）に基づいて、製造販売後臨床試験が実施されます。
新規の医薬品等については、承認前の臨床試験のみによって効果とリスクのバランスを完全に把握するのは困難なため、市販後に再審査期間が設けられていて、RMPや市販後臨床試験などの安全性確認のための調査が継続して実施されており、再審査の結果、承認が取り消されたり、効能効果の削除または修正されることがあります（図4）。
なお、新型コロナワクチンの再審査期間は2029年2月13日まで（特例承認後8年間）となっています。
医薬品、医療機器等の副作用情報の報告について
さて、市販後の医薬品安全性監視における「医薬品等の副作用（副反応）情報の収集」は、医薬品の副作用に関しては医薬品・医療機器等安全性情報報告制度（以下、副作用報告制度）、ワクチンの副反応に関しては予防接種法に基づく副反応疑い報告制度を通して実施されます。
副作用報告制度は、「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律」（いわゆる「薬機法」）に基づき、医薬品、医療機器又は再生医療等製品の使用によって発生する健康被害等（副作用、感染症及び不具合）の情報を製薬企業や医薬関係者が厚生労働大臣に報告する制度で、この報告は製薬企業および医療関係者の義務とされています。
また、制度として義務化されたものではありませんが、患者または家族が自ら報告（患者からの医薬品副作用報告）することもできます（図5-1、5-2）。いずれも報告窓口はPMDAで、郵送またはウェブサイトから報告することができます。
